《乘龙怪婿4》延续前3部紧扣时事、借古讽今的风格，人物命运发生的戏剧性变化是该武德训因一文钱的失误而下台，沦为一心奋发的打工族；贾发为缴银两保"公爵"称号而四处找钱；尚下九当上了镇官却志大才疏；贾夫人无意中得到深厚内功四处发威……一系列喜剧反差也随着人物命运的变化而产生：武德训平民身份和官腔的反差、尚下九贵为镇官与小市民习气的反差、万金尤富婆身份与长舌妇本质的反差等等。而貂蝉的新对手，东北青年冬豪冲也将登场，进入客栈当伙计，与美女老板貂蝉展开一段迂回而浪漫的爱情。
上世纪三十年代的粤省花城鱼龙混杂，隶属于神秘组织“黑锋”的首席教官林昊，为脱离组织控制在一次任务中假死逃脱，以医生的身份藏匿于城郊的吴家诊所，准备开始重新生活，但种种际遇却再次将他拖入漩涡中心。行医期间，林昊与叛逆的新人女警何心欣邂逅，他的身份也引起了何心欣的怀疑。随着花城各路案件的并发，林昊和何心欣的交往逐渐密切，两人在互相试探中情感升温，而他们处理的种种案件之间的关联，都指向二十年前一场阴谋之下的瘟疫冤案，有关林昊的身世之谜也隐藏其中，真相呼之欲出……林昊决定再次站出来，携手女友何心欣，花城商会掌门人庄羽，海归西医小少爷曾帆，冷艳卓绝的女杀手冷月寒，以及诊所护士吴若蓝一同探寻真相，但对手始终暗藏背后，势力强劲，像一个黑洞欲将他们卷入深渊……
