《乘龙怪婿4》延续前3部紧扣时事、借古讽今的风格，人物命运发生的戏剧性变化是该武德训因一文钱的失误而下台，沦为一心奋发的打工族；贾发为缴银两保"公爵"称号而四处找钱；尚下九当上了镇官却志大才疏；贾夫人无意中得到深厚内功四处发威……一系列喜剧反差也随着人物命运的变化而产生：武德训平民身份和官腔的反差、尚下九贵为镇官与小市民习气的反差、万金尤富婆身份与长舌妇本质的反差等等。而貂蝉的新对手，东北青年冬豪冲也将登场，进入客栈当伙计，与美女老板貂蝉展开一段迂回而浪漫的爱情。
得一笔奖学金资助，张一鹏（刘德华）获得去法国留学深造的机会，学成归国后，他被任命为上海市禁烟（鸦片）行动的第一专员。 张在法经西方文化与价值观熏陶，十分书生意气，刚携妻子（陈少霞）来到上海，便展开一系列动作，不知中国与西方国家国情有别，难有健全的法律体系及社会秩序：警察署长倪坤（顾宝明）和大毒枭戴济民（刘松仁）是拜把兄弟，两人一起控制着包括贩卖鸦片在内的上海所有的非法交易，见数次向张行贿无果，他们发毒誓要让张生不如死。
故事讲述了二十年代民国初期，天灾人祸兵乱持续不绝，民众苦不堪言，更有居心叵测之徒借机作乱为恶。体内暗藏龙灵之力的小郎中杨逸因瘟疫事件卷入了上海各方势力波云诡谲的争斗之中，并因此结识了上海市市长莫森之女莫小渝，并与之相爱。幕后黑手，同时也是杨逸师叔身份的多同，由于其疯狂地追求“长生”的妄想，不惜人为地散播瘟疫，以人为药材炼制禁药赚取暴利，而后更不惜暗杀政要，挑拔激化各方军阀矛盾诱发战乱，其最终目的却是达成制造“六祸”，血祭众生以换取个人长生的邪恶目标。
