第五季《马路须加学园》的设定为女高中生与黑社会成员之间的抗争，在官方放出的宣传照片中，出演的各成员均手握武器。主演岛崎遥香手握长刀，而在第四部中出任双主演的宫胁咲良则举枪摆出射击的姿势，从第五季开始，剧情已经跳出了与其他不良搞笑的对抗，上演异样风情的“水手服与机关枪”。据悉，第五季的《马路须加学园》已经确定会有毕业成员的回归出演，前田敦子、大岛优子均将出场。而剧中饰演暴力团成员的则是矢部恭介、莉莉弗兰克等实力派演员。
上世纪三十年代的粤省花城鱼龙混杂，隶属于神秘组织“黑锋”的首席教官林昊，为脱离组织控制在一次任务中假死逃脱，以医生的身份藏匿于城郊的吴家诊所，准备开始重新生活，但种种际遇却再次将他拖入漩涡中心。行医期间，林昊与叛逆的新人女警何心欣邂逅，他的身份也引起了何心欣的怀疑。随着花城各路案件的并发，林昊和何心欣的交往逐渐密切，两人在互相试探中情感升温，而他们处理的种种案件之间的关联，都指向二十年前一场阴谋之下的瘟疫冤案，有关林昊的身世之谜也隐藏其中，真相呼之欲出……林昊决定再次站出来，携手女友何心欣，花城商会掌门人庄羽，海归西医小少爷曾帆，冷艳卓绝的女杀手冷月寒，以及诊所护士吴若蓝一同探寻真相，但对手始终暗藏背后，势力强劲，像一个黑洞欲将他们卷入深渊……
