明朝中期，怪才徐梓藤几经沉浮，终于获得出狱的机会，重获自由。饱经风霜的徐梓藤本来打算回乡度过余生，可是却阴错阳差之下在一家名叫山外青山楼的客栈里安了家。徐梓藤遭逢人生低谷，对生活的未来充满沮丧。

　　中原江湖，“老伯”孙玉伯（刘德凯饰）的孙府与万鹏王（刘永饰）的十二飞鹏帮相互对峙。老伯膝下一子孙剑（于洪亮饰）、一女孙小蝶（陈意涵饰），两大股肱之臣，以及得力助手律香川（黄维德饰），还有一处秘密打探江湖动静的基地“快活林”。“快活林”的负责人高寄萍（王艳饰），人称“高老大”，手下有四名秘密杀手：叶翔（贺刚饰）、石群（张昊饰）、孟星魂（陈楚河饰）和小何（郭鑫饰）。
　　高老大因恼怒老伯的遗弃，而指派孟星魂刺杀老伯之命。本欲结束杀手生涯的孟星魂，却卷入了一个个背叛阴谋之中。他与孙小蝶的情路也一波三折。然而在兄弟、朋友的帮助下，孟星魂凭借高超的武功和过人的智慧，揭穿并粉碎种种阴谋。江湖两大帮派均损失惨重，遂各自收兵、休养生息，江湖复归暂时的平静。

　　同门师兄弟保生大帝（郑少秋 饰）与瘟君（淳于珊珊 饰）千年斗法，落败下风的瘟君唆使众神向玉帝告状，列举了保生大帝种种“罪状”，玉帝（王新民 饰）大怒，将保生大帝打入凡界，并交给他一个匪夷所思的任务，把一个品行顽劣的医官培养成一个名医，否则终生不许返回天庭。由此一来，保生大帝落魄为一民间郎中吴本，但医术高超、充满智慧的吴本赢得了渔家女三红（廖家仪 饰）的垂青，遭瘟君陷害被贬下凡的黑龙（王灿 饰）白虎（陈佳佳 饰）也与吴本结成同盟不离其左右。以害人为能事的瘟君在与吴本的博弈中惨败，也被玉帝贬为凡人，但他并不甘心就此收手……