东环市惊现枪杀重案，引起社会极大震动，是黑帮仇杀，还是政治谋杀，其背后隐藏怎样的真相。重案队长范刚临危授命，彻查此案。同时，一起普通的交通事故，目击者却宣称为蓄意谋杀，当重案队抓捕嫌疑人蒋四后，目击证人突然翻供，而蒋四也在公安局内神秘失踪，经过周密调查，本市最大的黑帮祥瑞集团孙氏兄弟浮出水面。正当案件一筹莫展之际，蒋四突然现身西环市。重案队纳净云，刘梦阳到达之际，蒋四却被孙氏兄弟的杀手二铁子灭口。并且，孙氏兄弟为了保护自己打击重案队，布下陷阱嫁祸纳净云使其含冤入狱。
故事发生在靓丽繁华，车水马龙的上海。这里有无限广阔的前景和机遇，于是，一群默默无闻的外乡人心中怀揣着发财致富的梦想来到此处，等待着他们的，除了关于未来的无限希冀，还有生活中的种种酸甜苦辣。 农村妇女大徐（丁嘉丽 饰）为人正直善良，不拘小节，丈夫身患重病继续巨额医疗费，为 此，大徐来到了上海，依靠捡破烂维生。包工头谢长发（马少骅 饰）精明强干，却在一次意外中受奸人所害，不仅事业受损，自己还锒铛入狱。小裁缝陆文昌（高景文 饰），一辈子的积蓄在一瞬间化为乌有，农村小伙蛐蛐（黄渤 饰），为逐爱来到上海，然而女友梦娜却并不像他所想的那样热情。
《乘龙怪婿4》延续前3部紧扣时事、借古讽今的风格，人物命运发生的戏剧性变化是该武德训因一文钱的失误而下台，沦为一心奋发的打工族；贾发为缴银两保"公爵"称号而四处找钱；尚下九当上了镇官却志大才疏；贾夫人无意中得到深厚内功四处发威……一系列喜剧反差也随着人物命运的变化而产生：武德训平民身份和官腔的反差、尚下九贵为镇官与小市民习气的反差、万金尤富婆身份与长舌妇本质的反差等等。而貂蝉的新对手，东北青年冬豪冲也将登场，进入客栈当伙计，与美女老板貂蝉展开一段迂回而浪漫的爱情。
