郑叮叮（康宁 饰）和男友陈珣（赵毅新 饰）相恋多年，为了这段感情，郑叮叮放弃了很多，其中包括她想要成为宠物玩具设计师的梦想。然而，陈珣对感情的三心二意和对前女友的念念不忘让郑叮叮最终看清了他的真面目，心灰意冷的她选择了放手。 虽然告别的是渣男，但是郑叮叮依然生活在对过去的怀念之中，是乳腺科医生宁为瑾（胡耘豪 饰）一直默默的守护在郑叮叮的身边，陪伴着处于生命最低谷的她。实际上，宁为瑾早就爱上了这个坚强善良的女孩，但当他鼓起勇气向郑叮叮表白时，却遭到了后者的拒绝。
故事发生在靓丽繁华，车水马龙的上海。这里有无限广阔的前景和机遇，于是，一群默默无闻的外乡人心中怀揣着发财致富的梦想来到此处，等待着他们的，除了关于未来的无限希冀，还有生活中的种种酸甜苦辣。 农村妇女大徐（丁嘉丽 饰）为人正直善良，不拘小节，丈夫身患重病继续巨额医疗费，为 此，大徐来到了上海，依靠捡破烂维生。包工头谢长发（马少骅 饰）精明强干，却在一次意外中受奸人所害，不仅事业受损，自己还锒铛入狱。小裁缝陆文昌（高景文 饰），一辈子的积蓄在一瞬间化为乌有，农村小伙蛐蛐（黄渤 饰），为逐爱来到上海，然而女友梦娜却并不像他所想的那样热情。
《乘龙怪婿4》延续前3部紧扣时事、借古讽今的风格，人物命运发生的戏剧性变化是该武德训因一文钱的失误而下台，沦为一心奋发的打工族；贾发为缴银两保"公爵"称号而四处找钱；尚下九当上了镇官却志大才疏；贾夫人无意中得到深厚内功四处发威……一系列喜剧反差也随着人物命运的变化而产生：武德训平民身份和官腔的反差、尚下九贵为镇官与小市民习气的反差、万金尤富婆身份与长舌妇本质的反差等等。而貂蝉的新对手，东北青年冬豪冲也将登场，进入客栈当伙计，与美女老板貂蝉展开一段迂回而浪漫的爱情。
